国产创新药火热出海

　　中国新闻周刊记者/牛荷

　　发于2024.3.4总第1130期《中国新闻周刊》杂志

　　“每年的JPM大会都是医药市场频繁交易的时机，今年中国药企的合作机会比往年更多了。”李宁对《中国新闻周刊》说。

　　李宁是国内创新药企君实生物副董事长，也是参加JPM大会近10年的“元老”。JPM大会，即摩根大通医疗健康年会，是医药资本市场最为关注的年度盛会。今年1月，第42届JPM大会在美国旧金山召开，超过20家中国创新药企受邀参会演讲。会上，多家国内药企与跨国药企达成合作。

　　JPM大会上的热潮，只是中国创新药出海热的一个缩影。去年以来，跨国药企开始在中国开启“扫货”模式。据不完全统计，2023年，中国创新药海外授权交易超过50笔，可统计的交易总金额累计约431.1亿美元，同比增长约56%。中国创新药企对外授权的项目数首次超过海外引进至国内的项目数。与此同时，去年国内获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的新药数量也增长迅速。

　　清华药学院创始院长、全球健康药物研发中心主任丁胜向《中国新闻周刊》表示，这两年，中国创新药出海的交易变多。原来每年只有一两家药企有海外授权交易，现在每年出海的药企有一二十家，已出现数量级转变。但将这一数字放在更大的视野中看，国内几千家医药公司，每年投融资的数量很多，相比之下，出海的创新药企体量依然偏少。对于出海的创新药企而言，有一部分属于跟随式创新，源头创新仍有待加强。

　　出海数量创新高

　　薛彤彤现在每天的日程几乎都被工作会议填满，有时会议会一直持续到凌晨一两点才结束。自从他的公司去年开始拓展海外业务后，这种情况已成为常态。

　　他是苏州宜联生物医药有限公司(以下简称“宜联生物”)的创始人、董事长兼CEO，这是一家自创立之初就专注研发抗体偶联药物(ADC)的创新药企。去年10月至今，宜联生物先后与德国药企拜恩泰科(BioNTech)、罗氏制药就其研发的两款ADC药物YL202、YL211，达成两笔海外授权合作，交易总额超20亿美元。

　　薛彤彤与许多初创生物医药公司的创始人类似，拥有生物医药领域的背景。2009年获得博士学位后，他先从事仿制药的研发工作。2013年起，他在国内一家创新医药集团的药物研究院和旗下药企任职，后者是国内ADC药物研发的先驱企业之一。2020年7月，他与原单位的同事一拍即合，共同创立了宜联生物。当时，国内还没有获批上市的ADC新药。薛彤彤表示，他正好赶上中国生物医药行业从仿制药向创新药转型的时机。

　　2019年12月，日本药企第一三共研发的一款ADC药物获得美国FDA批准上市后，全球范围内的ADC药物赛道变得火热。过去一年，全球ADC药物领域不乏动辄上百亿美元的收购交易，这类药物成为当之无愧的新任“卷王”。

　　ADC药物是当今医药界的“当红炸子鸡”，由抗体、连接子和小分子毒素药物三部分组成，药物设计上，需要考虑三部分的成分及它们间的合理组合，具有竞争力的ADC药物还需要有比较新的靶点、极强的分子设计，因此难度很大。根据成分和组合不同，ADC药物可用于治疗白血病、乳腺癌、卵巢癌等多种癌症。国内创新药企恒瑞医药董事、副总经理张连山告诉《中国新闻周刊》，可将ADC药物看作一种更精准的靶向化疗，其临床效果超越传统化疗，能减少化疗副作用，因此，也被称为“生物导弹”。

　　据医药健康信息平台米内网的数据，今年截至1月12日，国内药企已完成十余起海外授权交易，交易涉及的创新药品类包括ADC药物及小核酸药物等。从2021年第一起国产ADC 海外授权交易诞生至去年12月，国内企业已有20余项 ADC 海外授权交易落地，预计2024 年还将有多起交易落地。海外授权，即药企将自己的产品或技术平台的部分或全部权益售让给海外药企，也称为“借船出海”。李宁表示，君实生物在ADC药物领域布局多年，目前公司有两款ADC药物已处于临床阶段，其余几款ADC药物正处于临床前阶段。

　　“公司决定建立YL202的研发管线时，当时内部开会讨论很久，争议很大。”薛彤彤告诉《中国新闻周刊》，YL202的靶点是HER3，反对的声音认为这一靶点缺乏临床数据，项目风险高。后来HER3靶点在乳腺癌、肺癌治疗方面的临床数据披露后，公司内部才对这一研发管线达成一致。“和BioNTech聊合作时，公司已有一些临床数据。在美国入组的第一个病人，低剂量用药后，肿瘤体积较原来缩小了30%，高剂量情况下也有比较好的安全性，这是打动BioNTech的关键点。另外，这家海外巨头现在面临公司转型，他们对ADC领域很关注，希望找到有差异化创新能力的团队。”薛彤彤说。

　　薛彤彤称，与罗氏制药的合作从有意向到最终达成，差不多经历了一年时间。后者选了比较感兴趣的靶点，认可公司的技术平台。宜联生物自身的海外资源有限，需要主动争取和跨国药企合作。

　　张连山表示，ADC药物研发长期被国外公司忽视，给中国药企带来许多机会。在ADC药物领域，中国药企目前已在加速追赶并超过某些跨国药企，成为ADC新药研发的高地。在中国开展的ADC药物临床试验众多，涉及药企广泛，跨国药企也频繁买入中国的ADC管线。而且，中国化工产业链完整，化药研发能力强大，基础条件原本就适合ADC药物。

　　纵观整个国内创新药出海的模式，海外授权成了最受国内药企青睐的选择。全球领先的新药研发、临床开发、商业化智库Citeline首席分析师周淑华对《中国新闻周刊》表示，出海是药企间互相借助各自优势，进行资源整合的过程。这股热潮前几年就已兴起，只不过彼时更多的是许可引进的模式。近些年，国内药企的创新药成果陆续涌现，但更多是研究方面的进展；商业化阶段，即便是已经握有两三款商业化产品的生物医药公司，不少公司的财务报表依然亏损。创新药的临床开发和商业化拓展需要跨国药企这样的合作伙伴开拓全球市场，海外授权成为不少企业现阶段的必然选择。

　　除了海外授权，2023年，中国创新药在美国获批上市的数量也达到近年之最。据德邦证券今年1月披露的数据，2019～2023年年末，中国累计有8款本土药品获美国FDA批准，2023年获批数量达5款。其中，君实生物、和黄医药、亿帆医药3家药企新药的获批时间集中在去年下半年。

　　去年10月，君实生物宣布，公司自主研发的PD-1单抗药物——特瑞普利单抗获得美国FDA批准。特瑞普利单抗此次获批的两项适应症，覆盖复发、转移性鼻咽癌的全程治疗，成为美国首款批准鼻咽癌治疗的药物。李宁对《中国新闻周刊》分析说，特瑞普利单抗的美国上市之路，并非坦途。从早期研发到申报，再到临床开发，耗时十多年。2015年底，这款药在中国获准进入临床阶段。三年后，其在中国获批上市，首个适应症为黑色素瘤，之后又有6项新适应症相继在国内获批。“现阶段国内还有三项适应症正在审批当中。”李宁说。

　　李宁回忆，为了申请海外上市，君实生物过去三年对公司的质量管理体系进行优化，并进行了大量生产和质量人员培训。此外，君实在美国的员工，相当大一部分有在FDA工作多年的经历。李宁加入君实生物前，曾在美国FDA工作13年，历任审评员、资深审评员、分部主任，还曾在跨国药企赛诺菲任副总裁。君实首席质量官、首席医学官此前也曾在美国FDA工作。

　　与君实生物的新药获批时间不相上下，去年11月初，和黄医药的原创新药呋喹替尼获美国FDA批准，用于治疗成人转移性结直肠癌患者。呋喹替尼属于小分子抗肿瘤原创新药。2007年，时任和黄医药研发负责人的苏慰国，在上海张江一家咖啡馆的餐巾纸上，顺手画下了呋喹替尼最初的小分子结构。11年后，呋喹替尼在国内上市。和黄医药CEO苏慰国回复《中国新闻周刊》，药品在中国获批上市，只是开始。FDA是全球药物审批的试金石，和黄医药要走向国际化，取得FDA的批准是必须要走通的一条路。

　　当下，国内有多款创新药正在排队等待“闯关”欧美市场。“十年前，谈中国创新药出海，还是一件不可想象的事，现在却近在眼前。”李宁说。

　　“掘金”东南亚

　　欧美市场一直是国内创新药出海的首选。但与此同时，一方面，由于欧美市场创新药上市的申报门槛高；另一方面，基于东南亚上百亿美元的医药市场规模，6.5亿的人口规模，医药工业基础、自主研发能力弱等特征，东南亚地区正成为国内创新药出海目的地的新选择之一。“创新药出海东南亚是近几年才开始的新趋势，此前，国内仿制药出海东南亚已有很多年。”李宁说。

　　复宏汉霖是国内创新药企出海东南亚的先行者之一。2019年，复宏汉霖与印尼企业KGbio合作，将斯鲁利单抗(以下简称“H药”)在东盟十国的部分适应症的独家开发和商业化权利授予后者。H药是复宏汉霖自主研发的一种抗肿瘤创新药。去年年底，H药在印尼获批上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌。今年1月25日，该药物首批去往印尼的发货完成。目前，H药对外授权已达70多个国家和地区。

　　同样在东南亚布局的还有君实生物。君实生物敲开美国市场大门的特瑞普利单抗，获批适应症为鼻咽癌。李宁说，鼻咽癌的地域性相对较强，发病人群主要集中在中国南部和东南亚地区，美国的患病人群并不多。据估计，美国每年鼻咽癌新发病例2000例左右，这一数据在中国和东南亚的总和是10万人左右。相较欧美国家，部分东南亚国家对于中国新药临床数据的认可度可能更高，因为没有人种差异方面的问题。

　　除了这两家药企，信达生物、复星医药等多家国内药企都在拓展东南亚市场，不少药企重金投入。但国内创新药想在东南亚市场“掘金”并不容易。在周淑华看来，欧美市场是成熟的医药市场，监管相对透明可预期。东南亚市场的医药环境更为复杂，现在国内药企布局东南亚仍处于摸索阶段。

　　碎片化是东南亚地区的核心特征之一。这一被国内创新药企瞄准的出海高地，囊括11个国家，各国之间的经济发展水平参差不齐，使用语言超过10种，流行多种宗教文化。这些碎片化的差异，导致东南亚各国在药品注册等方面的政策法规、市场门槛、监管规则、药企研发能力、市场支付水平等多方面与国内存在差异。这会导致国内创新药企出海东南亚时“水土不服”。即便是国内大型的创新药企，开拓东南亚市场时，也难以完全靠自己取胜，绝大多数国内药企会选择找合作伙伴“借船”。

　　去年3月，君实生物与新加坡公司康联达生技成立合资公司，授予合资公司特瑞普利单抗在东南亚9个国家的开发和商业化权益。“新加坡公司的团队在东南亚多国有丰富的注册和商业化经验，对我们来说会是一个比较大的互补。”李宁说。

　　在周淑华看来，国内的仿制药或低成本的创新药，在未来东南亚市场有比较强的竞争力。随着未来加入这股热潮的中国药企越来越多，以及“一带一路”倡议的推动，东南亚的医药市场会逐渐兴起，但当地的准入和支付能力仍是主要挑战。

　　李宁分析说，东南亚绝大多数的本地药企都以生产仿制药为主。欧美的跨国药企在东南亚销售的药品也以仿制药为主，创新药较少。在东南亚，君实生物对标的是跨国药企在当地销售的创新药。“跨国药企在定价策略上往往比较局限，它们的全球药价体系很难被打破，因此欧美药品在东南亚相当昂贵，瞄准的病人群体是高端人群。”李宁说，君实生物的优势在于，药品除了安全性和有效性有保障，价格也更亲民。

　　11个东南亚国家中，新加坡颇受国内药企青睐。2020年以来，国药集团、科兴生物、金斯瑞等国内药企相继在新加坡建厂。尽管君实生物在东南亚多个国家选择“借船”，但特瑞普利单抗在新加坡的商业化，君实生物选择自己负责。

　　李宁表示，新加坡的药品审批政策和美国FDA类似，创新药如果获得FDA的批准，在新加坡的上市也会很快，不需要借助当地力量就可以达成。此外，在他看来，新加坡的文化、环境等与国内较相似，可以把它作为进军东南亚的“桥头堡”，这也是君实生物决定独立做新加坡商业化运作的原因。他说，预计今年特瑞普利单抗就能拿到新加坡的“入场券”，未来两年，公司也会把东南亚其他国家的商业化做起来。

　　源头创新仍待加强

　　与国内创新药一起成长的，还有国内的医药创新生态环境。

　　2009年，科技部、发改委等多部门领导的“重大新药创制专项”正式启动。2015年，中国药品审评审批制度改革，显著提高了药物的审批速度。2017年6月，中国正式加入国际人用药品注册技术协调会(ICH)，加速了国内药品注册技术要求与国际的统一，药物审批的速度进一步加快。此外，地方政府的政策支持、医保政策调整及资本跟投等，均是新药研发快步走的动力。君实生物、和黄医药等国内创新药企都是这些政策的受益者。

　　苏州和上海是国内两大创新药企集聚地，两地针对创新药的政策帮扶也走在前面。“这是君实生物的两个工厂，分别落户苏州和上海的根本原因。”李宁谈到，政府在资金方面的支持是次要的，更重要的是政策方面的支持，比如引进海外人才政策的落地，给企业带来很大帮助。生物医药是高度依赖人才创新的行业。上海市生物医药科技发展中心主任李积宗告诉《中国新闻周刊》，上海目前生物医药创新企业的创始人或高管中，有海外留学背景的占比较高。

　　李宁也明显感受到国内创新药大环境的变化。他表示，2015年药政改革前，药企想要申报新药临床研究审批(IND)，需要1～2年，现在只需1～3个月，原国家食品药品监督管理总局还于2018年年底实行了临床默示许可制度。这让国内创新药企业和海外创新药企业在新药审批方面站在同一起跑线上。从数量上看，十几年前，国内真正的创新药公司凤毛麟角，主要以研发me-too类药物(即在原研药的基础上加以修饰，产生的模仿药)为主，现在变为me-too和真正的创新并举。

　　在一片创新药出海的呼声中，多名业内受访人士同时保持着一份冷静。李积宗认为，产品成功出海，并不意味着药企就可以躺着数钞票。相反，实现产品出海后的药企对自己的要求会更高。与此同时，出海的产品中也不乏“退货”的案例。

　　投资热潮中，企业与产品的内卷也在所难免。以国内ADC药物的研发为例，部分靶点已开始扎堆，目前在研药物最为集中的是HER2靶点，超过20款。“很多研发ADC药物的企业，先发产品的靶点会选择HER2，或者TROP2，这些已经很成熟的靶点很难做出差异化的产品优势。”薛彤彤说。

　　为何创新药出海成了热潮？国内一家知名上市药企的高管陈远告诉《中国新闻周刊》，创新药研发是一个高风险、高投入的领域，以PD-1药物为例，国内最先批准的几家药企的研发投入多的超40亿元，投入少的也超20亿元，但这也仅仅是 Fast Follow(快速跟随)式的创新，并非真正意义上的源头创新。但随着研发的内卷，竞争加剧，国内PD-1的医保支付定价出现大幅下降，导致很多企业可能连研发成本都收不回来。陈远认为，目前创新药的支付政策对企业并不友好。中国现阶段尚缺乏很好的创新药生存土壤。对于投入巨大的创新药企来说，寻求出海也成为一种选择。

　　丁胜分析，由于集采、医保谈判等因素的叠加，国内做创新药的企业实际并不挣钱。2022年开始，国内创新药出海的热潮开始高涨。对企业而言，这更是一种生存需求。但能出海的药企始终是少数，出海终究只是一种刺激手段。李积宗谈到，创新药出海，通常是企业根据行业和自身情况综合判断，一部分药企是主动出海，一部分则是被动出海。最终企业能走得多远、飞得多高，取决于产品的临床疗效。

　　火热的出海潮背后，国内的生物医药市场仍未走出资本寒冬。去年12月底，全国政协经济委员会副主任、中国国际经济交流中心常务副理事长毕井泉在接受采访时提到，这几年上市的创新药和海外授权项目，大多是五年前风险投资的成果。当前风险投资大幅度下降，将导致未来几年创新药成果减少。1月26日，毕井泉在一场论坛上指出，生物医药融资大幅度下降意味着很多生物医药企业面临资金难题。为改变这一局面，毕井泉建议，应当研究改革创新药价格形成机制。

　　对于药物研发，业内流传着三个“10”：就是10年研发、10亿美元投入、临床10%的成功概率。丁胜表示，药品定价好像看起来只是针对一款药，但其中也包含了失败的代价。陈远说，一款真正的创新药，从源头上开始研发，往往需要耗费十多年、投入几十亿人民币的研发费用，鼓励药物创新就应该遵循“高投入、高风险、高回报”的原则，让创新药的高投入有高的回报，才符合药物研发的市场规律。

　　国内创新药价格总体处于较低水平。多款创新药出海后定价远高于国内，二者价格差异甚至达到30多倍。比如，君实生物的特瑞普利单抗在美国的批发采购价为每瓶8892.03美元，约合人民币62982元；在中国，同规格药物的售价为1912.96元，相差32倍。和黄医药的呋喹替尼在美国的价格是中国价格的24倍。

　　李宁表示，从药物经济学角度，特瑞普利单抗在美国的定价是同类产品抗癌药帕博利珠单抗(K药)、纳武利尤单抗(O药)在当地定价的80%左右，属于合理区间。美国药品的定价取决于三方面：一是，其采取不封顶的药品定价体系，定价遵循病人的临床获益程度，即药物经济学的获益；二是，当地有多元化的支付体系，支付方包括政府、商业保险等；三是，美国的医药行业已形成“以药养研”机制，创新药企业通过高投入高回报获得用于后续新药研发的资金，形成正向循环。

　　近年，国家开始重视创新药的定价，并采取了一系列政策措施。在丁胜看来，国内要支持创新药的发展，就要让企业能自主依据市场行为定价。今年以来，国内已有两项政策明确提到这点。1月下旬，中办、国办印发的《浦东新区综合改革试点实施方案(2023—2027年)》明确提及，依照有关规定允许生物医药新产品参照国际同类药品定价。2月5日，国家医保局下发的一则征求意见稿，通过有关行业协会征求意见，从创新药物定价方面鼓励医药创新。具体而言，将试行以自主量化评价为基础的分类办理模式，由国家医保局统一制定首发价格分类办理的企业自评量表，从药学物质基础、临床价值等维度，对企业评价新上市药品创新质量给予指引。

　　肥沃土壤才能长出好庄稼。对创新药而言，“肥沃土壤”代表着丰富、广泛的基础研究以及基于临床需求的创新。从技术上看，国内生物医药研发在全球已处于靠前位置，但基础研究能力仍需加强。“真正的源头创新离不开基础研究的突破，否则就只是无源之水，不可持续。”李宁说。

　　丁胜表示，目前中国的创新药公司，大部分都是Fast Follow(快速跟随)模式，“国内创新药研发处于以量取胜的阶段，无法做到每家药企都能做出差异化的产品”。他进一步解释说，国内多数药物研发都很“卷”，针对某类创新药，有大量药企参与其中，总有企业最终研发出有差异化的产品，但效率不高，整体上优质创新药的比例很低。

　　在他看来，今后还应提高对疾病发病原因等的认识，后者依赖于基础研究的进步。中国源头创新能力不足的原因之一在于，顶尖基础研究的人才基数不够大。创新药方面，现在谈不上多么骄傲或满足，和发达国家还有不小差距，只是说在个别新药上能做到与国际接轨，关键是怎么把这一能力放大，将创新药规模真正做到符合中国的大国体量。

　　(文中陈远为化名)

　　《中国新闻周刊》2024年第8期

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【编辑:付子豪】